La historia del edificio que alberga el Museo de Guadalupe se remonta al 12 de enero de 1707 como Antiguo Colegio Apostólico de Propaganda Fide de Nuestra Señora de Guadalupe, uno de los siete colegios establecidos en la Nueva España que perteneció a la orden de los franciscanos hasta 1908. En 1859, con la promulgación de las Leyes de Reforma, el gobierno de Zacatecas solicitó desalojar parte del terreno, mismo que fue usado para habilitar el Hospicio para Niños.
Con la fundación del INAH, en 1939, el edificio fue declarado Monumento Histórico Nacional y desde entonces ha estado bajo el resguardo de la institución.
